Genom Sonrası Projelerden Haberler


Hatırlanacağı gibi, insan genomunun ilk müsvedde sürümü 2000 yılında tamamlanmıştı. O günlerde fert genomları arasındaki değişimin binde-bir civarında olduğuna inanılıyor, bu derece yüksek benzerlik, birçoklarının sohbetine konu oluyordu. Geçen süre içinde yeni bilgiler ortaya çıktıkça, insan genomu sürekli güncellendi, son olarak insan genomunun 36.2'inci kurumu ve sürümü NCBI tarafından yapıldı. Teknik sebeplerle dizisi belirlenemeyen 302 boşluk bulunan bu son sürümün, gen kodlayan bölgelerin yaklaşık % 99'unu kapsadığına inanılıyor.

İnsan genom projesinin 2003 yılında büyük nispette tamamlanması ile birlikte elde edilen bilgilerin daha detaylı incelenmesi için, değişik projeler başlatıldı. Bu projelerden son 3 yılda gerçekleştirilen pilot ENCODE projesi ile insan genlerinin yaklaşık % 1'inin fonksiyonları net olarak ortaya çıkarılmaya çalışılırken, 2002 yılında başlayıp ikinci aşama neticeleri geçen yıllarda yayımlanan HapMap projesi ile de, genomun fertler arasında nasıl değiştiğinin ve bu değişimle hastalıklar arasındaki münasebetlerin anlaşılması hedef alındı. ENCODE projesinin neticeleri, genlerimizin bilinen tariflerinden daha karmaşık olduğunu ortaya çıkarırken, HapMap projesi ve değişim analizi üzerine odaklı diğer projelerin neticeleri ise, fertler arasındaki genetik değişimin zannedilenden çok daha yüksek olduğunu ortaya koydu.

ENCODE projesi
ENCODE projesi pilot aşamasında, 35 farklı araştırma grubu, insan genomunun 44 farklı bölgesinden alınmış yaklaşık 30.000 nükleotid uzunluğunda DNA dizilerini tecrübî ve matematikî metotlarla inceledi.1 Genomun yaklaşık % 1'ine tekabül eden bu dizilerin yarısı, daha önce hakkında çok bilgi olan bölgelerden seçilirken, diğer yarısı istatistikî bir metot kullanılarak rasgele 30 bölgeden seçildi. Proje çalışmaları sonunda, insan genomunun şümullü bir şekilde yazılmaya (transkripsiyon) açık olduğu ve alternatif kesilme olarak anılan genlerin farklı gen ürünlerini netice vermesi hâdisesinin bir zamanlar düşünülenden daha fazla olduğu belirlendi. Birçoğu genler arası olarak adlandırılan bölgelerde olmak üzere, çok sayıda daha önce bilinmeyen yazılma başlangıç noktaları gözlendi. Bu noktalardan başlatılan yazılma, her zaman protein kodlayan transkriptler oluşturmasa bile, bu transkriptlerin fonksiyonlarının olduğuna inanılıyor. Hatırlanacağı gibi, insan genom projesi öncesinde, insan genlerinin sayısının 100.000 civarında olduğu tahmin edilirken, genom projesi ilk neticeleri ile ilgili 2001 yılında yapılan yayınlarda bu sayının 26.000–38.000 arasında olduğu, 2004 yılında yapılan son yayınlarda ise, bu sayı 20.000–25.000 olarak belirtilmişti. Bazı uzmanlar, başlangıçtaki tahminin, insan hücrelerinin fonksiyonları esas alınarak yapıldığını, insan genom projesi sonunda belirtilen sayıların düşüklüğünün ise şaşırtıcı olduğunu, şimdi alternatif kesilmenin yaygınlığının belirlenmesi ile düşük gen sayısının açıklandığını düşünüyorlar.

Genom Araştırmaları Dergisi'nin Haziran 2007 sayısında yayımlanan makalelerinde, Gerstein ve arkadaşları, yüz yıldan uzun bir süredir kullanılan gen tarifinin geçen süre içinde nasıl değiştiğini anlattıktan sonra, ENCODE bulgularına da dayanarak mevcut tarifin neden yetersiz olduğunu detaylarıyla açıkladılar.2 Klâsik tarifin, genleri birbirinden bağımsız, bütünü ile ayrı DNA dizileri olarak gördüğü belirtilerek; bazı genlerin kısmen aynı DNA dizilerini paylaşması, bazı DNA dizilerinin okuma çerçevesine bağlı olarak farklı proteinler kodlaması, bazı dizilerin ise, çifte sarmalın seçilen tarafına bağlı olarak farklı transkriptler kodlaması gen kavramını karmaşıklaştıran durumlara örnek olarak verildi. Aynı makalede yeni bir gen tarifi verilmese de, güncellenmiş tarife ulaşılırken dikkat edilmesi gerekli noktaların altı çizildi. Bu noktalardan ilki, yeni tarifin eski tarifle uyum içinde olması gerektiği hususu oldu. Derginin aynı sayısında Affymetrix firmasından yazan Thomas Gingeras ise, yeni belirlenen ve fonksiyonu bilinmeyen çok sayıda transkriptin, genom düzeni içinde gen bölgelerini tanımlamayı zorlaştırdığını belirtip, genler yerine transkriptlerin, genomun fonsiyonel birimi olarak tanınması gerektiğini tartıştı.3

Genetik değişim
2004 yılından bu yana yayımlanan birçok makale, fert genomları arasındaki değişimle ilgili yeni keşifler ihtiva etmektedir. 2006 Kasım'ında üç ayrı dergide yayımlanan dört ayrı makale, kökleri Afrika, Avrupa ve Asya olan dört farklı toplumun 270 bireyinden alınan DNA örnekleri üzerinde yapılan genetik değişimi inceleme çalışmalarının neticelerini sundu. Uzun süredir var olduğu düşünülen değişim miktarından oldukça farklı olarak bu çalışmalar, insan genomunun en az % 12'lik bölümünün kopya-sayısı-değişimi ihtiva ettiğini göstermektedir.4 Şemsiye bir tarif olan kopya-sayısı-değişimi, referans olarak alınan bir genomla karşılaştırıldığında, diğer bir genomdaki ekleme, çıkarma, çiftleme gibi dizi farklılıklarının tamamını birden tarif için kullanılır. Yukarıdaki çalışmada 1.000 nükleotidden daha uzun olup, farklı genomlarda farklı sayıda gözlemlenen diziler, 'kopya sayısı değişimli diziler' olarak tarif edilmiş ve insan genomunda yaklaşık 1.500 kadar bölgenin, kopya sayısı değişimli diziler ihtiva ettiği belirlenmiş. Bu bölgelerin ise, yaklaşık 2.900 gen ihtiva ettiği ve bunlardan 285 geninin toplumların hastalık ve hastalık hassasiyeti ile münasebetli olduğu tespit edilmiş. Kaydedilen diğer bir nokta ise, şu an teknolojik zorluklardan dolayı insan genomunda (NCBI kurum 35) dizilenemeyen 345 boşluktan 164'ünün kopya sayısı değişimli bölgelerle kesiştiği veya komşu olduğudur.

Yapı değişmesi üzerine şu âna kadar yapılan yedi ayrı çalışma karşılaştırıldığında, bu çalışmalarda rapor edilen yapı değişimli bölgelerin sadece % 80'inin çakıştığı gözlemlenmiş, bu durum henüz belirlenmemiş çok sayıda yapı değişimli bölge olduğu konusunda araştırıcılara fikir vermiştir. Yukarıda bahsettiğimiz yayınlardan biri, bu değişimin insan genomu boyunca nasıl olduğunu gösteren kapsamlı bir harita da ihtiva etmektedir.4 Bu haritanın önemli bir özelliği, değişimin bütün kromozomlara yayılmış olduğunu ortaya çıkarmasıydı. Değişim nispetinin yüksekliği, bilim dünyasında ortaya çıkan yeni değişim bilgilerinin mevcut bilgilerle nasıl entegre edilebileceğinin ve ilgili çalışmalarda nelere dikkat edilmesi gerektiğinin tartışılmasına sebep oldu.5 Genetik değişimi daha iyi görebilmek için bu yıl başında '1000 genomes' adı altında yeni bir milletlerarası proje başlatıldı.

Bilindiği gibi insan genomuna ait bilgiler herkesin ücretsiz ulaşımına açık. Bu bilgilere doğrudan ulaşmak mümkün olduğu gibi Ensembl, NCBI ve UCSC web siteleri üzerinden ücretsiz ve zengin bir arabirimle ulaşmak da mümkün. Yapı değişimi üzerine katıldığım bir konuşmanın sonunda ev sahibi hanım profesör, konuşmacıya teşekkür ettikten sonra, "Konuşmayı özetleyecek olursak, şu an bildiklerimiz 5 yıl önce bildiklerimizden farklı." demişti. Dileğimiz o ki, öğrenilecek yeni bilgiler, insanlığın ortak aklının, eşyanın hakikatini anlamasında yol gösterici olsun.

Dipnotlar
1. İnsan genomunun % 1'lik kısmında fonksiyonel unsurların tanınması ve incelenmesi (Identification and analysis of functional elements in 1% of the human genome by the ENCODE pilot project), ENCODE Projesi konsorsiyumu, Nature, Haziran 2007.
2. Gen nedir (ENCODE sonrası)? Tarih ve güncellenmiş tanım (What is gene, post-ENCODE? History and updated definition), Gerstein ve arkadaşları, Genome Research, sayı 17, Haziran 2007.
3. Fenotiplerin kaynağı: Genler ve Transkriptler (Origin of phenotypes: Genes and transcripts), Thomas R. Gingeras, Genome Research, sayı 17, Haziran 2007.
4. İnsan genomunda kopya sayısı değişimi (Global variation in copy number in the human genome), Redon ve arkadaşları, Nature, Kasım 2006
5. Yapı değişim araştırmalarının bütünleştirilmesinde karşılaşılan zorluklar ve standart önerileri (Challenges and standards in integrating surveys of structural variation), Stephen ve arkadaşları, Nature genetics, Temmuz 2007.

comments powered by Disqus